Реферат: Диференційована імунотерапія хронічного гломерулонефриту
Реферат: Диференційована імунотерапія хронічного гломерулонефриту
АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
Державна установа «Інститут нефрології»
Зуб Лілія Олексіївна
УДК 616.611-002-036.12-085:615.37
ДИФЕРЕНЦІЙОВАНА ІМУНОТЕРАПІЯ ХРОНІЧНОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТУ
14.01.37 – нефрологія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук
Київ – 2008
Дисертацією є рукопис
Робота виконана в ДУ «Інституті нефрології» АМН України ,
м. Київ.
Науковий консультант:
доктор медичних наук, професор,
Колесник Микола Олексійович,
ДУ «Інститут нефрології» АМН України, м. Київ, директор
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор, Никула Тарас Денисович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб №2
доктор медичних наук, професор Лапчинська Інна Ігорівна, медичний радник ГСК, м.Київ
доктор медичних наук, професор Луньова Ганна Геннадіївна, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, завідувач кафедри клінічної лабораторної діагностики
Захист дисертації відбудеться 22.02.2008 р. о 12 годині на засіданн спеціалізованої вченої ради Д 26.565.01 при ДУ «Інститут нефрології» АМН України за адресою: 04053, м. Київ, вул. Ю. Коцюбинського 9А.
З дисертацією можна ознайомитись в бібліотец Інституту нефрології АМН України за адресою: : 04053, м. Київ, вул. Ю. Коцюбинського 9А.
Автореферат розісланий 18.01.2008 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради,
кандидат медичних наук,
провідний науковий співробітник
ДУ «Інститут нефрології» М.Б.Величко
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Актуальність проблеми вчасного та якісного лікування хронічного гломерулонефриту (ХГН) обумовлена зростанням поширеності даної патології, розширенням вікових меж, підвищенням резистентності до традиційної терапії. Зусилля клініцистів спрямовані насамперед на поглиблене вивчення патогенезу вищевказаної патології, покращення результатів лікування, гальмування темпів прогресування та віддалення розвитку хронічної ниркової недостатності (Колесник М.О., 2005; Никула Т.Д., 2005).
За останніми літературними даними, у розвитку та прогресуванні ХГН надають значення трьом основним механізмам: імунним, гемодинамічним та метаболічним. Однак, у його розвитку найбільше значення ма перший з цих факторів. Раніше основна увага приділялась гуморальним факторам ушкодження – імунним комплексам, антитілам до базальної мембрани. Зараз їм надають значення скоріше в індукції процесу. У подальшому прогресуванні, поряд з активацією гуморальних імунних процесів, яка відбувається у частини хворих, провідну роль відводять медіаторам запалення – лімфоцитам, моноцитам, макрофагам, нейтрофілам, тромбоцитам, зокрема клітинам клубочка. За останні десять років стало очевидним, що первинним імунним механізмом розвитку нефропатій є ураження системи лімфопоезу, що проявляється проявом дефіциту та дисбалансу Т-клітинної ланки імунітету (Дранник Г.М., 2006; Паунова С.С., 2002; Рябов С.А., 2000).
На сьогодні відомо чимало робіт, в яких простежено особливості розвитку клінічних та морфологічних форм, результативність лікування й темпи прогресування імунних нефропатій (Колесник М.О., 2005; Дудар І.О., 2002; Бездітко Т.В., 2001; Дядик О.І., 2000; August Pb., 2003; Baer P.C., 2000; Brener B.M., 2003).
Залишаються проблемними питання, пов’язані з низькою результативністю терапії ХГН, неспинним розвитком склерозу ниркової тканини.
Успіх лікування будь-якого захворювання багато в чому залежить від корекції загальних та окремих ланок патогенезу, а також від можливості цілеспрямованої дії на них. Використання препаратів активно терапії у лікуванні хворих на ХГН з нефротичним синдромом (НС) (цитостатиків, глюкокортикоїдів) часто є неефективним та потребує подальшого вивчення дії цих препаратів та розробки диференційованих підходів до лікування різних морфологічних форм ХГН (Пиріг Л.А., 2004; Дудар І.О., 2002; Day C.J., 2002; Campana G., 2000; Cattran D.C., 2000; De Mattos A.M., 2000).
На даний час недостатньо вивчені фактори, що впливають на перебіг та прогноз ХГН. У зв’язку з цим виникає необхідність здійснювати пошук нових підходів до лікування даної патології. Визначення прогностичних критеріїв є надзвичайно актуальним, так як дозволить клініцисту проводити індивідуальний облік та корекцію в динаміці спостереження та лікування. Аналіз даних науково літератури свідчить про те, що прогнозування є новим і недостатньо вивченим науковим напрямком в медицині (Бездітко Т.В., 2000; Ратнер М.Я., 2000; Laluck B.J. Jr., 2000; Fogo A.B., 2001; Kim Y.S., 2001; Martinez-Maldonado M., 2001; Massaguy J., 2002; Roberts I.S.D., 2004).
Перспективним, на наш погляд, є вивчення впливу дефіциту та дисбалансу у Т-клітинній ланці імунітету, що на сьогодн доведеним фактом, на перебіг, прогноз та ефективність лікування ХГН.
Основою проведення даного дослідження є відсутність чіткої концепції прогресування ХГН та незначна кількість досліджень і безліч протиріч щодо вивчення проблеми неефективності імуносупресивно терапії даного захворювання.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана в Інституті нефрології АМН України як фрагмент науково–дослідної теми:”Вивчити роль факторів міжклітинно взаємодії у прогресуванні хронічного гломерулонефриту та діабетичної нефропатії”, номер держреєстрації 0107В000278, шифр МВ07. Дисертант є співвиконавцем даної НДР.
Мета і завдання дослідження. На основі вивчення особливостей механізмів прогресування розробити диференційовані підходи до імунотерапії різних морфологічних форм хронічного гломерулонефриту з нефротичним синдромом.
Відповідно до поставлено мети були визначені наступні завдання:
Дослідити стан клітинного мунітету та цитокінового профілю до призначення імунотерапії у хворих з різними морфологічними формами ХГН з НС;
Вивчити особливост характеру реакцій перекисного окислення ліпідів та антиоксидантного захисту у хворих з різними морфологічними формами ХГН з НС;
Дослідити особливості ферментурії та ферментемії холінестерази і гамма-глутаміл-транспептидази у хворих з різними морфологічними формами ХГН з НС;
Визначити ефективність преднізолону у хворих з різними морфологічними формами ХГН з НС;
Визначити ефективність застосування «пульсових» доз циклофосфану у хворих з різними морфологічними формами ХГН з НС;
Визначити ефективність застосування циклоспорину у хворих з різними морфологічними формами ХГН з НС;
Оцінити ефективність мікофенолату мофетилу у хворих з різними морфологічними формами ХГН з НС;
Оцінити прогностичне значення вмісту ІФН-г, ФНП-б, ТФР-в та ІЛ-10 при визначенн ефективності імунотерапії хворих з різними морфологічними формами ХГН з НС;
Оцінити прогностичне значення вмісту та співвідношень рецепторів контактної взаємодії (CD4+, CD8+, CD54+, CD95+) при визначенні ефективності імунотерапії хворих з різними морфологічними формами ХГН з НС;
Розробити та обґрунтувати оптимальний підхід до диференційованої імунотерапії ХГН з використанням сучасних засобів імуносупресії.
Об'єкт дослідження. Хворі на хронічний гломерулонефрит.
Предмет дослідження. Стан клітинного імунітету та цитокінового профілю: CD4+, CD8+, CD54+, CD95+, фактору некрозу пухлин-б (ФНП-б), інтерлейкіну-10 (ІЛ-10), а також інтерферону-г (ІФН-г), трансформуючого фактору росту-в (ТФР-в), показники біохімічного аналізу сироватки крові, стан про- та антиоксидантної системи захисту організму у хворих на ХГН в динаміці лікування з застосуванням глюкокортикоїдів (преднізолону), цитостатиків - циклофосфану (ЦФ), циклоспорину, мікофенолату мофетилу (ММФ), біопсійний матеріал нирок у хворих на ХГН з НС.
Методи дослідження. В роботі використан загальні клінічні методики, які включали вивчення анамнезу, об’єктивних даних, загальний аналіз крові та сечі, добовий діурез, добову протеїнурію, сеча за Нечипоренком, білковий та ліпідний спектр крові (загальний білок крові, загальний холестерин, ЛПНЩ). Функціональний стан нирок оцінювався дослідженням рівнів сечовини та креатиніну в крові та сечі, визначенням швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ). З метою визначення продуктів пероксидації в біологічних рідинах та антиоксидантного захисту досліджено глутатіон відновлений (ГЛ-SH), глутатіон-s-трансфераза (Гл-s-тр.), малоновий диальдегід (МДА), дієнові кон’югати (ДК). Проведено дослідження реноспецифічних ферментів крові та сечі - холінестераза (ХЕ), гама-глутамілтранспептидаза (ГГТП). Загальний імунний статус визначено тестами І та ІІ рівнів. Визначалися вміст CD4+-, CD8+-, CD54+-, CD95+-клітин, IЛ-10, ІФН-г, ФНП-б, ТФР-в. З метою верифікації діагнозу визначали морфологічну форму ХГН, 219 хворим проведено прижиттєву транскутанну біопсію нирок. Морфологічні зміни, що виявлені на світлооптичному рівні, кваліфіковані за класифікацією Churg J. and Sobin L., (1982). Проведено математично-статистичну обробку отриманих даних з використанням програм EXCEL та BioStat.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлено, що дисбаланс в системі Т-клітинного імунітету є характерною патологічною ознакою ХГН, що ма різний ступінь вираженості та різну направленість залежно від морфологічно форми ХГН, віку хворих. Найвагоміше пригнічення CD4+-лімфоцитів відмічене у хворих з проліферативними морфологічними формами ХГН з НС, що найбільше проявилося у пацієнтів раннього періоду старості у порівнянні з іншими віковими групами.
Вперше виявлена залежність між рівнем ФНП-б та віком хворих; між рівнем ІФН-г та віком хворих; між рівнем ТФР-в та зростанням добової протеїнурії, ступенем вираженост гіпертензивного синдрому і рівнем ТФР-в, а також залежність вмісту ТФР-в крові від рівня клубочкової фільтрації.
Вперше доведено вірогідне зниження рівня ІФН-г та відповідне підвищення вмісту ІЛ-10 у крові хворих з проліферативними морфологічними формами ХГН з НС в динаміці лікування з урахуванням значення коефіцієнта їх співвідношення К<1 при настанні повної клініко-лабораторно ремісії (ПКЛР) та відсутності рецидивів НС протягом 1 року. У пацієнтів з частими рецидивами НС відмічене К>1, що реєструвалося на 3-му та 6-му місяцях імунотерапії.
Набуло подальшого розвитку вивчення динаміки ПОЛ та системи АОЗ у хворих на ХГН. Встановлено пригнічення АОЗ та активацію ПОЛ під дією терапії із застосуванням глюкокортикоїдів цитостатиків.
Вперше встановлено, що підвищення вмісту ХЕ в сечі та зниження у крові рівнів ХЕ та ГГТП характеризує активність патологічного процесу в нирках у хворих на ХГН з НС, що найінтенсивніше проявляється у хворих з непроліферативними морфологічними формами ХГН.
Вперше виявлено, що статини сприяють стабілізації рівня ТФР-в і знижують вміст МДА крові у хворих на ХГН з НС.
Вперше встановлено нову складову механізму дії ММФ, що реалізується через зниження рівня ТФР-в крові хворих на ХГН з НС.
Практичне значення отриманих результатів. Практичне значення результатів роботи полягає у виявленн критеріїв прогнозування ефективності лікування проліферативних та непроліферативних морфологічних форм ХГН та нових підходів до диференційованого застосування муносупресивної терапії у хворих на ХГН з НС.
Продемонстровано неоднотипн закономірності дисбалансу Т-клітинного імунітету та цитокінового профілю у пацієнтів з проліферативними та непроліферативними морфологічними формами ХГН з НС. Виділено найбільш важливі фактори клітинного імунітету (CD4, CD8, CD54, CD95), дисбаланс яких відіграє важливу роль у прогресуванні ХГН та є причиною неєфективності терапії.
Встановлено критер прогнозу ефективності імунотерапії проліферативних морфологічних форм ХГН: відсутність стійкої АГ, вік до 40 років; зростання рівнів CD4+-, CD54+-, зниження рівня CD95+-клітин, значення К (ІФН-г/ІЛ-10<1) (Патент України на корисну модель 22358, МПК (2006) GO1N 33/53).
Встановлено критерії прогнозу ефективност мунотерапії непроліферативних морфологічних форм ХГН: відсутність стійкої АГ, вік до 40 років; зростання рівня ІФН-г, зниження рівня ТФР-в.
Визначено необхідність ндивідуального підходу до вибору імуносупресивної терапії на базі комплексно оцінки клінічних, імунних, морфологічних та вікових особливостей ХГН з НС.
Результати досліджень запроваджен в клініці ДУ «Інститут нефрології», в практику роботи нефрологічних та терапевтичних відділень обласних, міських та районних лікарень Чернівецької, Івано-Франківської, Полтавської, областей України, а також у навчальний процес кафедри внутрішньої медицини, фізіотерапії та інфекційних хвороб Буковинського медичного університету та кафедри поліклінічної і сімейної медицини Вінницького медичного університету(лекції та практичні заняття).
Положення дисертації викладено на 12 конгресах, конференціях спеціалістів України, ближнього та далекого зарубіжжя, двох засіданнях Чернівецького обласного товариства терапевтів. За матеріалами дисертац отримано патент України на винахід.
Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота самостійним завершеним науковим дослідженням, що виконане на базі ДУ «Інститут нефрології АМН України» та Буковинського державного медичного університету. Автор самостійно обрала тему наукової роботи, опрацювала дані літератури, визначила мету завдання, розробила дизайн дослідження, забезпечила організацію та проведення набору матеріалу. Особисто розроблена схема спеціального дослідження, що відповідає меті та завданням дисертації. Створено критерії оцінки ефективності терап проліферативних та непроліферативних морфологічних форм ХГН, оцінено клінічну ефективність та розроблено новий диференційований підхід до імунотерапії хворих на ХГН з НС. Проведено аналіз, статистичну обробку результатів клінічного дослідження, теоретично узагальнено отримані результати. На основі положень дисертац побудовано відповідні висновки та рекомендації, підготовлений рукопис дисертації. Основні результати досліджень самостійно опубліковані та викладен автором на конгресах, семінарах, конференціях, симпозиумах спеціалістів. В загальних публікаціях та винаході 90% ідей та 70% розробок належить автору.
Апробація результатів дисертації. Основні наукові положення, висновки та практичні рекомендації дисертаційної роботи доповідалися та обговорювалися на 85-й підсумковій науковій конференції Буковинської державної медичної академ (Чернівці, 2005); щорічній нефрологічній конференції «Білі ночі» (Росія, С.-Петербург, 2005); науково-практичній конференції «Актуальні питання фізіо- та фітотерап в нефрології» (Чернівці, 2004); VІІ науково-практичній конференції «Актуальн питання клінічної, лабораторної імунології та алергології» (Київ, 2005); Всеукраїнській науково-практичній конференції «Сучасні проблеми терапії: від гіпотез до фактів» (Вінниця, 2005); науково-практичній конференції «Актуальні питання діагностики та лікування захворювань нирок» (Донецьк, 2005); International Disease Management Simposium (Bulgaria, Varna, May, 2006); VІІ міждисциплінарній науково-практичній конференції «Епідеміологія, мунопатогенез, діагностика та лікування імунопатологій, хламідіозу та TORCH-інфекцій» (Київ, 2006); VІІІ науково-практичній конференції «З актуальних питань клінічної і лабораторної імунології, алергології та імунореабілітації» (Київ, 2006); ІХ Українській науково-практичній конференції з актуальних питань клінічної і лабораторної імунології, алергології та імунореабілітації (Київ, 2007); Всеукраїнській науково-практичній конференції, присвяченій 100-річчю з дня народження професора Шинкермана Н.М. (засновника кафедри та патологоанатомічної служби на Буковині) «Патологічна діагностика хвороб людини: здобутки, проблеми, перспективи» (Чернівці, 2007).
Публікації. Матеріали дисертац опубліковано у 30 наукових працях, в тому числі, 20 статей в журналах та збірниках, затверджених ВАК України (одноосібних - 9), 10 – в інших журналах та матеріалах конгресів та симпозиумів.
Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 341 сторінці, складається з вступу, огляду літератури, розділу “Матеріали та методи досліджень”, вісьми розділів власних досліджень, аналізу та обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку літератури.
Робота ілюстрована 41 таблицею, 59 рисунками та 12 кольоровими фотографіями морфологічного матеріалу. Список використаної автором літератури складається з найменувань 450 джерел (179 кирилицею та 271 латиницею). Робота доповнена трьома додатками.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
