Реферат: Диференційований підхід до комплексного лікування гіперплазії ендометрія у жінок репродуктивного віку
Для вивчення гормонального профілю сироватки периферійної крові було проведене радіоімунологічне визначення вмісту лютеїнізуючого гормону (ЛГ), фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), пролактину (ПРЛ), тестостерону (Т), естрадіолу (Е2), прогестерону (П) за допомогою стандартних наборів для радіоімунометричного дослідження фірми “UBI MAGIWEL і Clone Systems” (США) за нструкціями фірми.
Оцінку клітинної імунної реактивності проводили одночасно з визначенням гормонального статусу. Показники експрес мононуклеарами крові молекул Т-клітин (CD3+), Т-хелперів (CD4+), Т-супресорів (CD8+), природних кілерних клітин (CD16+), CD95+ (мембранний рецептор, що опосередкує апоптоз) визначали за допомогою моноклональних антитіл виробництва Вітебського медичного університету (Білорусь) відповідно до інструкцій.
Статистичну обробку результатів дослідження здійснювали методами варіаційної статистики рангової кореляції з використанням комп’ютерної програми Excel. Достовірність розходжень параметричних показників оцінювали за допомогою t-критерію Стьюдента, значимість розходжень часток оцінювалася методом кутового перетворення Фішера. Взаємозв'язок між досліджуваними показниками визначали за допомогою індексу кореляції r.
Жінки як групи О, так і груп порівняння С1 и С2 отримували гормональне лікування за стандартною методикою, затвердженою наказом МОЗ України від 31.12.2004 р. № 676. Для гестагенотерапії нами застосовувався дідрогестерон (Дуфастон®, “Солвей Фармацеутикалс”, Франція) в доз 20 мг з 5-го по 25-й день МЦ протягом 6 міс. У пацієнток, які отримували лікування аГнРГ, використовувався бусерелін (“Бусерин” ЗАТ “Фарм-синтез”, Росія) в ін'єкційній формі по 3,75 мг 1 раз у 28 днів упродовж 3-х місяців з наступною терапією “Дуфастоном” протягом 3-х місяців.
У основній групі лікування призначалося індивідуально з урахуванням рівнів маркерів апоптозу в ендометрії. При нормальному рівні bcl-2 у ендометрії призначали гестагени, при bcl-2 вище норми – аГнРГ.
З метою імунокорекції ми використовували препарат “Ехінацея композитум С” (“Біологіше Хайльміттель Хеель ГмбХ”, Німеччина) в ін'єкціях по 2,2 мл, внутрішньом'язово через 2 дні №10.
Результати власних досліджень та їх обговорення. Вік обстежених жінок коливався від 18 до 35 років і в середньому склав: у групі жінок з ПНГЕ 31,52±0,31 років, в контрольній групі – 31,84±0,62 (p>0,05).
Дослідження антропометричних даних жінок обстежених груп показало, що розподіл показників росту, маси, ІМТ у групах достовірно не розрізнявся.
Дослідження гінекологічного анамнезу виявило, що середній вік менархе, тривалість МЦ у жінок із ПНГЕ і в контрольній групах не розрізнялися між собою і по групах (р>0,05). Проте середня тривалість менструально кровотечі була достовірно вищою у жінок із ПНГЕ і склала 6,58±0,08 днів, у групі контролю – 4,07±0,16 днів (p<0,05). Таким чином, гіперполіменорея одним із поширених клінічних симптомів ПНГЕ у пацієнток репродуктивного віку.
У структурі гінекологічних захворювань пацієнток із ПНГЕ переважали ПМЦ. Ця патологія траплялася у 74,19 % жінок із ПНГЕ, що перевищувало в 7,42 рази (р<0,05 ) частоту в групі контролю. У 58,71 % пацієнток із ПНГЕ були виявлені ПМЦ за типом гіперполіменореї, у 44,84 % – альгодисменореї, у 12,90 % міжменструальних кров'янистих виділень зі статевих шляхів. Ерозія шийки матки в анамнезі відзначена майже в кожної третьої пацієнтки із ПНГЕ, тоді як у контрольній групі – у кожної тринадцятої (р<0,05).
Дослідження даних, які характеризують репродуктивну функцію, показало, що найчастіше жінки із ПНГЕ в анамнезі мали більше 2-х вагітностей. Цей показник достовірно перевищував такий у контрольній групі в 1,95 рази (р<0,05). Разом із тим, кількість пацієнток із двома і більше пологами в анамнезі серед жінок із ПНГЕ була меншою, ніж у групі контролю в 1,76 рази складала 15,16 %. Як у жінок із ПНГЕ, так і в здорових в анамнезі переважали нормальні пологи, але частота патологічних пологів у жінок із ПНГЕ була вдвіч вища (p<0,05) за таку в контролі. Розподіл частоти і характеру пологів в досліджуваних групах жінок із ПНГЕ був репрезентативним.
Серед жінок із ПНГЕ переривання вагітності в анамнезі мали 72,58 % пацієнток, що в 2,7 (р<0,05) рази перевищувало цей показник у груп контролю. Причому, кожна третя жінка мала більше трьох абортів в анамнезі. У 22,58 % жінок із ПНГЕ в анамнезі мали місце післяабортні ускладнення. У групі здорових жінок післяабортні ускладнення не відзначені (р<0,05). 70,32 % жінок із ПНГЕ вказували на наявність штучного переривання вагітності в анамнезі, що в 2,6 рази (р<0,05) вище за такий показник в груп контролю. Серед пацієнток із ПНГЕ жінки, які перервали вагітність більше трьох разів, зустрічалися в 24,84 % випадків. У контрол більшість жінок указували на один аборт в анамнезі, пацієнтки з двома і більше абортами зустрічалися в 1,7 рази менше (р<0,05). Таким чином, можна припустити, що збільшення частоти штучних абортів є істотним чинником ризику розвитку ГЕ. У групах жінок із ПНГЕ у кожної четверто спостерігалося невиношування вагітності. Цей факт указує на значущу роль ГЕ в процесі виношування вагітності, що узгоджується з думкою більшості авторів про порушення імплантації плідного яйця при патологічному стані ендометрія (Є.В. Коханевич співавт., 2006; В.Г. Дубініна, 2006).
Вивчення даних про контрацептивне поводження обстежених жінок виявило, що частота використання засобів попередження вагітності в групах приблизно однакова, проте структура використовуваних методів контрацепц різна. Так, жінки із ПНГЕ для запобігання вагітності використовували внутрішньоматкову контрацепцію (ВМК) в 4 рази частіше порівняно зі здоровими пацієнтками. Середня тривалість використання ВМК у групі пацієнток із ПНГЕ склала 5,12±0,27 років, що вище за такий показник у здорових жінок (p<0,05). Гормональну контрацепцію використовувала кожна третя пацієнтка групи К і тільки кожна дев’ята із ПНГЕ (p<0,05). Середня тривалість використання гормональної контрацепції здоровими жінками перевищувала цей показник у жінок із ПНГЕ на 7,02 місяців (p<0,05). Дані щодо використання бар'єрної контрацепції не відрізнялися в досліджуваних групах (р>0,05). Отже, логічно припустити, що тривале використання ВМК є чинником ризику виникнення ГЕ. З іншого боку, використання гормональної контрацепц знижує ризик виникнення цієї патології у пацієнток репродуктивного віку. Отриман нами дані вказують на можливість використання гормональної контрацепції з метою профілактики ГЕ і узгоджуються з думкою більшості авторів (Т.Ф. Татарчук, Є.В. Бурлака, 2003).
На безпліддя в анамнез вказували 31,93 % жінок із ПНГЕ (р<0,05), у тому числі на первинне – 22,90 % жінок, вторинне – 9,03 %. Таким чином, ГЕ є одним із вагомих чинників безпліддя.
Критерієм відбору до груп дослідження була відсутність органічно соматичної патології й ендокринних захворювань. Із соматичних патологій у обстежених нами пацієнток із ПНГЕ наявна була тільки вегето-судинна дистонія в 15,67 % випадків. Відсутність соматично патології дозволила нам адекватно трактувати зміни в імунній системі як безпосередньо зумовлені гінекологічними проблемами.
При УЗД середні розміри матки і яєчників у всіх обстежених групах статистично достовірно не відрізнялися між собою і не перевищували такі нормативні показники у жінок репродуктивного віку. Структура міометрія була однорідною, контури матки рівні, з чіткими межами в усіх групах. Аналіз даних УЗД ендометрія показав, що у пацієнток із ПНГЕ спостерігалося збільшення товщини М-ехо як у фолікуліновій, так і в лютеїновій фазі МЦ порівняно зі здоровими жінками. У середньому нформативність цього методу дослідження при ПНГЕ склала 81,11 %. У 18,89 % випадків були отримані помилково негативні дані.
Інформативність гістероскопії при ПНГЕ склала 80 %. У 20 % випадків були отримані помилково негативні дані.
Таким чином, сучасний комплекс нструментальних методів діагностики ГЕ, який уключає УЗД і гістероскопію, не має 100 % інформативності. Отже, не можна розглядати інструментальні методи діагностики як однозначні критерії постановки діагнозу ПНГЕ. Необхідний комплексний підхід з урахуванням клінічних, лабораторних та інших методів дослідження.
Нами проведений аналіз матеріальних витрат на гормональне лікування ПНГЕ. Відомо, що аГнРГ є найбільш ефективними препаратами для лікування ПНГЕ. Але мінімальна вартість шестимісячного курсу терапії аГнРГ складає 2074 грн., тоді як середня вартість шестимісячного курсу лікування гестагенами - від 69 до 340 грн. Як було з’ясовано при проведенні ретроспективного аналізу, вибір препарату в більшості випадків визначався фінансовими можливостями пацієнтки. Необхідно також відзначити, що серед жінок із ПНГЕ в групі Р лише 16,92 % пацієнток отримували корекцію імунних порушень.
Критеріями оцінки ефективност лікування були: наявність рецидивів ПНГЕ протягом року після лікування, кількість планованих вагітностей, що настали, а також наявність ПМЦ. У ход дослідження нами встановлено, що частота рецидивів ПНГЕ у пацієнток, пролікованих за традиційною методикою, склала 19,23 %. При цьому кількість рецидивів серед жінок, які отримали гестагенотерапію, в 4,07 рази (р<0,05) вища за таку в групі хворих, пролікованих аГнРГ. ПМЦ після проведеного лікування аГнРГ зустрічалися в 5,32 рази (р<0,05) частіше серед пацієнток, пролікованих гестагенами. Необхідно відзначити, що частота плановано вагітності, що самостійно настала протягом року після лікування, не відрізнялася в досліджуваних підгрупах. Цей факт вказує на відсутність значущого впливу вибору методу лікування ПНГЕ у пацієнток, котрі планують вагітність. Отримані дані свідчать на користь того, що використання аГнРГ при ПНГЕ у пацієнток репродуктивного віку є найбільш ефективним порівняно з гестагенами. Однак можна припустити, що низька ефективність лікування цього захворювання з використанням гестагенів пов'язана з відсутністю диференційованого підходу до вибору медикаментозної терапії у пацієнток із ПНГЕ.
З метою виявлення залежності ефективності лікування ПНГЕ від рівня рецепторів до естрогенів-б і П у стромі і залозах ендометрія нами проведене дослідження рецепторного апарату у пацієнток групи Р. У ход дослідження виявлений низький рівень рецепторів до естрогенів- б і П як у залозах, так і в стромі ендометрія у більшості пацієнток групи Р. Так, у 67,69 % і у 69,23 % пацієнток рецептори до естрогенів-б були знижені в залозах стромі ендометрія відповідно. Також нами виявлено виражене зниження рецепторного апарату до П в залозах у 37,69 % і у 43,85 % жінок – у стром ендометрія. Помірний і легкий ступінь ураження рецепторного апарату до естрогенів-б в залозах і стромі ендометрія встановлений у 10,00 і 30,77 % пацієнток відповідно. Привертає увагу легке і помірне зниження кількост рецепторів до П у 25,38 % пацієнток у залозах і у 50,77 % жінок у стром ендометрія. Нормальний вміст рецепторів до естрогенів-б і П в залозах ендометрія відповідно встановлений лише у 6,92 і 13,08 % пацієнток групи Р. З ншого боку, підвищений рівень рецепторів до естрогенів-б і П у залозах ендометрія виявлений у 15,38 і 23,85 % жінок відповідно. Підвищений рівень рецепторів до П виявлений у 5,38 % жінок і визначався лише в стромі ендометрія. Достовірних розходжень досліджуваних показників в підгрупах Р1 і Р2 не виявлено (р>0,05). Не встановлено існування кореляційної залежності між ефективністю терапії, наявністю рецидивів ПНГЕ і рівнем рецепторів до статевих стероїдів в ендометрії як у групі Р1, так і групі Р2. Отримані дані свідчать про те, що, крім стану рецепторного апарату до статевих гормонів, існують інші механізми, які зумовлюють ефективність терапії цього захворювання.
Відомо, що апоптоз відіграє важливу роль у функціонуванн жіночої репродуктивної системи (І. Сидорова і співавт., 2006; V.M. Jasonni et al., 2005); bс1-2 є провідним геном, який визначає механізм клітинної загибелі, пригнічуючи апоптоз (B. Risberg et al., 2003; N. Kapucuogeu et al., 2007). Так, у 62,37 % обстежених пацієнток із ПНГЕ показники bcl-2 в ендометрії не були відмінні від таких у здорових жінок у фазу секреції. У 34,95 % пацієнток із ПНГЕ рівень bcl-2 був підвищений стосовно групи контролю. Істотне зниження аж до повної відсутност експресії bcl-2 протеїну епітеліальними залозистими клітинами виявлене нами в 2,69 % випадків. У середньому рівень експресії bcl-2 у пацієнток із ПНГЕ склав 127,53±22,60 % і коливався в доволі широких межах. Отримані результати узгоджуються з думкою інших дослідників про те, що порушення експресії цього гена може відіграти роль в патогенезі ендометріальних неоплазій (O. Erdem et al., 2003; N. Kapucuogeu et al, 2007).Тож ми запропонували використання рівня bcl-2 в ендометрії як критерію вибору терапії ПНГЕ.
З огляду на літературні дані про успішне використання CD95+ на лімфоцитах периферійної крові як маркера того, що відображає злоякісні процеси (О.Н. Лисенко и співавт., 2003), ми зробили спробу визначити діагностичні можливості цього показника у пацієнток із ПНГЕ. Вміст CD95+ на лімфоцитах периферійної крові в групі жінок із ПНГЕ був у 1,16 рази нижчий за такий у групі контролю (р<0,05). Однак значимих відмінностей між показниками в групі С1 і С2 не виявлено (р>0,05). Таким чином, нам не вдалося встановити наявність кореляційної залежност між показником апоптозу на лімфоцитах периферійної крові CD95+ і bcl-2 протеїну в гіперплазованому ендометрії. Отримані дані вказують на одночасне співіснування порушень апоптозу в лімфоцитах периферійної крові і в ендометрії, проте визначення рівня CD95+ на лімфоцитах периферійної крові як маркера, що достовірно відображає рівень апоптозу в ендометрії, не є доцільним.
При вивченні вмісту рецепторів стероїдних гормонів в ендометрії на 21-й день МЦ у 30 жінок контрольної групи виявлено, що рівень IRS для рецепторів до естрогенів-б в залозах відповідав норм в середньому склав 15,00±1,15 %, до П в залозах – 25,43±1,21 %, до естрогенів-б в стромі – 59,83±2,39 %, до П в стромі –154,57±4,59 %. При вивченні вмісту рецепторів стероїдних гормонів в ендометрії у 186 обстежених пацієнток із ПНГЕ встановлено, що рівень IRS варіював для рецепторів до естрогенів-б в залозах від 0 % до 176 % (в середньому – 9,83±2,06 %, p<0,02); до П в залозах – від 0 % до 166 % (20,37±3,23 %, p<0,0003); до естрогенів-б в стромі – від 0 % до 44 % (6,89±0,83 %, p<0,02); до П в стром від 0 % до 60 % (43,41±3,20 %, p<0,02).
Оскільки при ПНГЕ рівень IRS широко варіював і в залозах, і в стромі ендометрія, нами проведене вивчення розподілу пацієнток із ПНГЕ залежно від ступеня порушення рецепторного апарату (% IRS від норми). Виражене порушення стану рецепторного апарату з відсутністю або слідами імунозабарвлення рецепторів до естрогенів-б в залозах спостерігалося у 70,43±3,35 % пацієнток, помірне – у 6,99±1,87 %, легке – у 5,38±1,65 %, нормальний стан рецепторного апарату виявлений у 8,06±2,00 % випадків, а порушення стану з підвищенням експресії рецепторів до естрогенів-б реєструвалося у 9,14±2,11 % жінок, в стромі відповідно – у 66,13±3,47 %, 4,84±1,57 %, 25,27±3,19 %, 2,69±1,19 %, 1,0±80,76 %. Виражене порушення стану рецепторного апарату з відсутністю або слідами імунозабарвлення рецепторів до П в залозах спостерігалося у 40,32±3,60 % жінок, помірне – у 20,97±2,98 %, легке – у 5,91±1,73 %, нормальний стан рецепторного апарату в 11,83±2,37 % пацієнток, а порушення стану з підвищенням експрес рецепторів до П спостерігалося у 20,97±2,98 % жінок, в стромі відповідно – у 42,47±3,62 %, 29,03±3,33 %, 17,21±2,77 %, 4,31±1,49 %, 6,99±1,87 % пацієнток. При проведенні кореляційного аналізу при ПНГЕ не встановлено кореляційно залежності між експресією bcl-2 та рівнем IRS для рецепторів до естрогенів-б П як в залозах, так і в стромі ендометрія.
Порушення процесів апоптозу відіграють важливу роль у формуванні ГЕ і взаємопов'язані з порушеннями муногормонального гомеостазу. Нами вивчені особливості гормонального профілю у пацієнток із ПНГЕ залежно від рівня апоптозу в ендометрії. У цілому результати проведених гормональних досліджень свідчать про подібність гормонального гомеостазу хворих на ПНГЕ як при підвищеному вмісті інгібітору апоптозу в ендометрії, так і при нормальних його значеннях, що виявляється підвищенням співвідношення ЛГ/ФСГ, гіпопрогестеронемією. Найістотнішою відмінністю у пацієнток з підвищеним вмістом bс1-2 в ендометрії є розвиток ПНГЕ на тлі абсолютно гіперестрогенії та гіперандрогенії. Крім того, виявлена пряма кореляційна залежність між рівнем Е2, Т в сироватці крові та вмістом bс1-2 в ендометрії у пацієнток із ПНГЕ свідчить про стимулюючий вплив Е2 і Т на bс1-2 в ендометрії (rе=0,86, р<0,05, rт=0,38, р<0,05). Виявлені особливості гормонального гомеостазу у пацієнток ц категорії свідчать про формування ГЕ в межах більш виражених нейроендокринних порушень, а також про вплив рівня гормонів на процеси апоптозу.
