Реферат: Метаболізм заліза та диференційована корекція його порушень у дітей раннього та дошкільного віку, хворих на залізодефіцитну анемію
Реферат: Метаболізм заліза та диференційована корекція його порушень у дітей раннього та дошкільного віку, хворих на залізодефіцитну анемію
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ІВАНО-ФРАНКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ВОВК ЗОРЯНА ВАСИЛІВНА
УДК 616.155.194+613.95+616.07+616.071+616.08+577.171
МЕТАБОЛІЗМ ЗАЛІЗА ТА ДИФЕРЕНЦІЙОВАНА КОРЕКЦІЯ ЙОГО ПОРУШЕНЬ У ДІТЕЙ РАННЬОГО ТА ДОШКІЛЬНОГО ВІКУ, ХВОРИХ НА ЗАЛІЗОДЕФІЦИТНУ АНЕМІЮ
14.01.10 – педіатрія
Автореферат
дисертац на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Київ-2008
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Івано-Франківському державному медичному університеті МОЗ України
Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Цимбаліста Ольга Леонтіївна, Івано-Франківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри дитячих хвороб факультету післядипломної освіти
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Омельченко Людмила Іванівна, Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України,заступник директора;
доктор медичних наук, професор Степанова Євгенія Іванівна Інститут клінічної радіології наукового центру радіаційної медицини АМН України, завідувач відділу радіаційної педіатрії, вродженої та спадкової патології
Захист відбудеться „ 15 ” квітня 2008 р. о 14.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальністю „Педіатрія”, Акушерство та гінекологія” при Інституті педіатрії, акушерства та гінеколог АМН України (04050, м.Київ, вул. Мануїльського, 8).
З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства та гінекології МОЗ України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).
Автореферат розісланий „ 14 ” березня 2008 року.
Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Л.В.Квашніна
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність проблеми. За даними ВООЗ залізодефіцитна анемія (ЗДА) спостерігається майже у 70% дитячого населення земної кулі. Проблема дефіциту заліза (ДЗ) у дітей є актуальною і для всіх регіонів України (О.М.Лук’янова, 1996; В.Г.Бебешко, К.М.Бруслова, 2003). Висока захворюваність на ЗДА утримується серед дітей Прикарпаття.
Не дивлячись на успіхи в діагностиці ДЗ та лікування ЗДА, частота повного клінічного одужання хворих є недостатньою (А.Г.Румянцев, Ю.Н.Токарев, 2000; В.В.Бережний з співав., 2003), що потребує поглибленого вивчення і пошуку нових шляхів вирішення цієї проблеми. Хоча ЗДА традиційно не відносять до класичних еритропоетин (ЕПО)-дефіцитних станів, питання взаємозалежності сидеропенічних станів та рівня сироваткового ЕПО надзвичайно важливі і потребують подальшого вивчення. Дослідження регуляції еритропоезу дозволили розглядати вміст ЕПО у сироватці крові як важливу диференціальну ознаку анемічних станів (О.Н.Камушкіна з співав., 2003; Д. Іванов з співав., 2003). При цьому сучасні дослідники виділяють при ЗДА окремий клінічний синдром синдром неадекватної продукції еритропоетину (СНПЕ) (А.Д.Павлов, Е.Ф.Морщаков, 1999; А.Г.Румянцев з співав., 2002; В.Г.Майданник, Л.П. Глєбова, 2003; G.Barosi, 1994). Однак діагностика, клінічна інтерпретація та лікування зазначеного синдрому розроблені недостатньо. У той же час створення алгоритмів діагностики та лікування дітей, хворих на ЗДА, на підставі визначення рівня концентрації ЕПО у сироватці крові дозволить оптимізувати формулювання діагнозу розробити диференційований підхід до лікування цієї патології у залежност від адекватності його рівня ступеню анемії.
Застосування препаратів рекомбінантного людського еритропоетину (рлЕПО) є сучасним напрямком лікування ЗДА різного походження дозволяє суттєво підвищити ефективність лікування пацієнтів з ЗДА, особливо важкого ступеню (Н.М.Пясецька, В.Д.Дроздова, 1999; Ф.Раббані, 2000; J.Feusner, C.Hastings, 2002), але введення цього препарату може призводити і до певних ускладнень та небажаних побічних ефектів, що обмежує його використання потребує уточнення показань до призначення. Це також обумовлює доцільність пошуку стимуляторів продукції ендогенного ЕПО у хворих на ЗДА з еритропоетиновою недостатністю. Патогенетично обґрунтоване лікування рлЕПО дозволить суттєво підвищити ефективність лікування пацієнтів з ЗДА, особливо важкого ступеню.
Серед відомих фармакологічних препаратів, дозволених до застосування у клінічній та педіатричній практиці для медикаментозно стимуляції продукції еритропоетину, придатний синтетичний аналог ендогенних нейропептидів Даларгін, який за даними Редькіна Ю.В. з співавторами (2002), ма виражений позитивний вплив на еритропоез.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи кафедри дитячих хвороб факультету післядипломної освіти Івано–Франківського державного медичного університету МОЗ України: “Клініко-функціональна характеристика залізодефіцитної анемії у дітей (№ державної реєстрації 0104U003175).
Мета роботи: підвищити ефективність діагностики та лікування ЗДА у дітей раннього і дошкільного віку шляхом визначення адекватності рівня еритропоетину у сироватці крові та корекції його недостатності еритропоетинстимулюючою терапією.
Завдання роботи:
1. Визначити структуру та показники ефективності лікування хворих на залізодефіцитну анемію дітей раннього та дошкільного віку шляхом ретроспективного експертного аналізу карт стаціонарного хворого гематологічного відділення клініки за 10-річний період.
2. Розробити критерії діагностики ЕПО-недостатності при залізодефіцитній анемії у дітей на підставі номографічної оцінки вмісту ендогенного еритропоетину у сироватці крові.
3. Вивчити співвідношення між показниками обміну заліза та вмісту ендогенного еритропоетину у сироватці крові у дітей раннього та дошкільного віку, хворих на залізодефіцитну анемію.
4. Оцінити ефективність медикаментозної стимуляції продукц ендогенного еритропоетину у дітей, хворих на залізодефіцитну анемію, препаратом Даларгін.
5. Визначити показання до призначення і вивчити ефективність препаратів рекомбінантного людського еритропоетину при залізодефіцитній анем у дітей.
Об’єкт дослідження: залізодефіцитна анемія у дітей раннього дошкільного віку.
Предмет дослідження: рівень еритропоетину у сироватці кров при залізодефіцитній анемії у дітей, його взаємозв’язок з показниками обміну заліза, медикаментозна стимуляція продукції ендогенного еритропоетину.
Методи дослідження: анамнестичні, клінічні, біохімічні, мунологічні, імуноферментні, інструментальні та математично-статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше, на основ комп’ютерно-номографічного методу проведено диференціацію залізодефіцитно анемії у дітей за адекватністю продукції ендогенного еритропоетину в організмі. Досліджено співвідношення між показниками обміну заліза у них та рівнем сироваткового еритропоетину. Виявлено три патогенетичні типи залізодефіцитно анемії: нормоеритропоетиновий тип зі зниженими показниками метаболізму заліза; гіпоеритропоетиновий тип з нормальними та субнормальними показниками обміну заліза; гіпоеритропоетиновий тип зі зниженими показниками обміну заліза.
Доведено, що рівень сироваткового еритропоетину знижений у дітей, хворих на залізодефіцитну анемію переважно важкого ступеню. Факторами ризику недостатньої продукції еритропоетину є значно знижені показники регенераторної здатності кісткового мозку і сироваткового феритину.
Доведена можливість медикаментозної стимуляції синтезу ендогенного еритропоетину препаратом Даларгін у дітей, хворих на залізодефіцитну анемію, усіх ступенів важкості з нормоеритропоетиновим типом зі зниженими показниками метаболізму заліза та з гіпоеритропоетиновим типом зі зниженими показниками обміну заліза та необхідність замісної терапії рекомбінантним еритропоетином при гіпоеритропоетиновому типі з нормальними та субнормаль- ними показниками обміну заліза. Показано, що застосування рекомбінантного еритропоетину зумовлює покращення кисневотранспортної функції крові у дітей, хворих на залізодефіцитну анемію і сприяє їх більш швидкому одужанню.
Практичне значення отриманих результатів. Запропоновано спосіб діагностики еритропоетинової недостатності у дітей хворих на ЗДА. Розроблено діагностичні критерії еритропоетинової недостатності у дітей із залізодефіцитною анемією. Розроблена диференційована лікувальна програма для дітей з недостатністю сироваткового ЕПО. Визначені показання до призначення ЕПО-стимулюючої та ЕПО-замісної терапії при залізодефіцитній анемії у дітей.
Впровадження результатів дослідження в практику охорони здоров’я. Результати досліджень впроваджені в практику роботи обласних дитячих клінічних лікарень м. Івано-Франківська, м. Вінниці, міських дитячих клінічних лікарень м. Чернівців, м. Тернополя, дитячих лікарень м. Долини, м. Коломиї. За матеріалами дисертац впроваджена корисна модель „Спосіб лікування залізодефіцитної анемії у дітей (номер заявки u 2006 06434 від 9 червня 2006 року).
Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є завершеним науковим дослідженням. Автором особисто проведено патентний та літературний пошук. Обґрунтовано актуальність та необхідність проведення дослідження, визначено його мету, завдання, проведено ретроспективний аналіз карт стаціонарного хворого за 10-тирічний період та клінічні спостереження хворих на ЗДА. Здобувач приймала участь у лабораторному обстеженні хворих дітей, нею виконано статистичну обробку одержаних даних та їх аналіз, написано всі розділи дисертації, сформульован основні положення, висновки, практичні рекомендації. Підготовлено до друку наукові праці, виступи.
Апробація результатів роботи. Основні положення дисертації доповідались і обговорювались на: IV Міжнародній медичній конференції студентів та молодих вчених (м. Дніпропетровськ, 2003), 58 науково-практичній конференції студентів та молодих вчених Національного медичного університету імені О.О.Богомольця з міжнародною участю „Актуальн проблеми сучасної медицини” (м. Київ, 2003), ХІ з’їзді педіатрів України Актуальні проблеми педіатрії на сучасному етапі” (м. Київ, 2004), міжнародній науково-практичній конференції ”Гематологія і трансфузіологія: фундаментальн прикладні питання” (м. Київ, 2005), науково-практичній конференції присвяченій 25-річчю створення кафедри дитячих і підліткових захворювань КМАПО ім. П. Л. Шупика „Метаболічні розлади у дітей та підлітків: діагностика, профілактика, лікування” (м. Київ, 2005).
Публікації. За матеріалами роботи опубліковано 14 друкованих праць (7 представлено в авторефераті), із них: 6 статей у журналах, затверджених ВАК України, 7 тези доповідей науково-практичних конференцій, отримано 1 патент на корисну модель.
Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 164 сторінках друкованого тексту, складається із вступу, огляду літератури та трьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій і списку використаних джерел літератури, що містить 276 джерел обсягом 27 сторінок, а також включає 18 таблиць, 17 рисунків, що займають 17 ст.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали і методи дослідження. Згідно з поставленими завданнями робота проводилася в два етапи. На першому ретроспективному етап проаналізовано дані карт стаціонарних хворих 602 дітей віком від чотирьох місяців до шести років трьох місяців. Основний розподіл карт проведено згідно ступеня важкості ЗДА у хворих дітей: 351 карта належала хворим з важким ступенем ЗДА, 174 карти – з середні ступенем і 77 карт хворих з легким ступенем ЗДА. Аналізу підлягали також поліклінічні карти.
На другому проспективному етапі під спостереженням перебувало 151 дитина раннього та дошкільного віку, хворі на ЗДА: 20 дітей з легким ступенем ЗДА – перша група, 41 дитина з середнім ступенем ЗДА – друга група, 60 дітей з важким ступенем ЗДА – третя група. В процесі обстеження цих пацієнтів була сформована ще одна клінічна група – 23 дітей, хворих на ЗДА, у яких виявлено знижений рівень сЕПО. Контрольну групу склали 30 практично здорових дітей, відповідного віку. Окрім того, з метою корективної номографічної оцінки та клініко-експериментальної перевірки рівня сЕПО нами обстежено десять дітей з постгеморагічною анемією на ґрунті носової, шлунково-кишкової та травматично кровотеч, 10 дітей, хворих на гострі запальні захворювання легень, 10 - на хронічний гломерулонефрит з хронічною нирковою недостатністю, 10 онкогематологічних хворих та 10 – з ревматоїдним артритом.
Діагноз ЗДА встановлено згідно Міжнародної класифікац захворювань, травм і причин смерті (МКХ-10, ВОЗ, 1992, ст. 250-257).
Обстеження проводилися в нефрологічному відділенні з гематологічними ліжками обласної дитячої клінічної лікарні м. Івано-Франківська.
На ретроспективному етапі оцінювали кількість випадків захворювання, поширеність ЗДА в Прикарпатському регіоні залежно від клімато-географічної зони, наявності промислових підприємств. В процесі роботи оцінювали стандартний набір клініко-анамнестичних показників, дані клінічних, лабораторних та інструментальних обстежень, застосовані лікувальні заходи, клініко-діагностичні висновки. Виділяли показники ефективності лікування. При аналізі приймали до уваги соціально-економічні фактори, біологічні чинники, вивчали анамнез захворювання, його тривалість до поступлення в стаціонар, а також кратність поступлень в стаціонар. Аналізували дані об’єктивного статусу дитини, клініко-лабораторних обстежень, зокрема дані гемограми, протеїнограми, мунограми, коагулограми і лейкоцитограми.
На проспективному етапі програма досліджень включала комплексне анамнестичне, клінічне, функціональне, лабораторне обстеження та мунологічні, імуноферментні дослідження. Стернальну пункцію кісткового мозку та дослідження мієлограми проводили у хворих за показами. Всім хворим проводили ЕКГ, УЗД серця і магістральних судин, органів черевної порожнини і нирок. Дослідження проводилося зразу ж при поступленні в стаціонар і повторно - за наявності показань. Усім дітям проведена копроскопія і обстеження на гельмінти. Клінічн дослідження крові, сечі та калу проводились загальноприйнятими методами; крім цього проводили обчислення індексів МСV, МСН, МСНС з використанням приладу для проточної цитофлоуметрії, а також математичний аналіз отриманих даних.
Визначення концентрації заліза сироватки крові та загально залізозв’язуючої здатності сироватки крові (ЗЗЗСК) здійснювалось за допомогою набіру реактивів HUMAN IRON liquicolor. Результати визначали за допомогою автоматичного аналізатора. Латентну залізозв’язуючу здатність сироватки кров (ЛЗЗЗК) визначали математично по різниці між ЗЗЗСК та сироватковим залізом. Визначення коефіцієнту насичення трансферину визначали по відношенню показника заліза сироватки крові до ЗЗЗСК, виражене у відсотках. Дослідження проводились при поступленні і перед випискою з стаціонару. При проведенні курсу лікування в амбулаторних умовах показники червоного паростка крові вивчались через кожн 15-20 днів до їх нормалізації.
Киснево-транспортну функцію крові оцінювали за показниками газового складу крові, визначеними за допомогою газового аналізатора “Radiometer ТСМ-2” (Данія) при поступленні і перед випискою з стаціонару.
Рівень еритропоетину в сироватці крові визначали муноферментним методом тестовим набором IBL EPO ELISA, виробник BCM (USA). Тест ґрунтується на методі твердофазного імуноферментного аналізу типу сендвіч” з використанням імуноферментного аналізатора “STAT FAX 303” фірми AWARENESS TECHNOLOGY NC”, США. Визначення рівня феритину проводилося шляхом твердофазного імуноферментного аналізу. Використовували набір Ferritin EIA kit, виробник ORGenTec GmbH, (Німеччина).
Обстеження дітей проводили двічі: до лікування та після курсу лікування.
Статистичний аналіз отриманих результатів проведений відповідно до стандартних статистичних методів. Для клінічно обстежених дослідної та контрольної груп хворих була створена електронна база даних у програмі Microsoft Excel XP. Числові дані у більшості таблиць наведені у вигляді середніх величин (М±m). Для точного вираховування значимості різниць долей (відсотків) двох виборок, в яких зареєстрований ефект, що нас цікавить, за методом ц проводили визначення кутового перетворення Фішера, імовірність розбіжностей визначали за допомогою t-критерію Ст’юдента з рівнем вірогідност (р). Прогностична модель результату лікування анемії розроблена за допомогою багатофакторного кореляційного аналізу. У якості інструменту для підрахунків використовували пакети аналізу та прикладні формули комп’ютерних програм Microsoft Excel XP® та програму статистичного аналізу STATISTICA v5.5а.
