Реферат: Обгрунтування застосування інфузійних препаратів на основі сорбітолу та натрію лактату в комплексному лікуванні хворих із легеневою недостатністю та хронічним легеневим серцем
Реферат: Обгрунтування застосування інфузійних препаратів на основі сорбітолу та натрію лактату в комплексному лікуванні хворих із легеневою недостатністю та хронічним легеневим серцем
ДЕРЖАВНА УСТАНОВА
“ІНСТИТУТ ФТИЗІАТРІЇ І ПУЛЬМОНОЛОГІЇ
ІМ. Ф.Г. ЯНОВСЬКОГО
АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ”
Гуменюк Микола Іванович
УДК: 616.12−02−616.24−085:615.032.12.001.5
Обгрунтування застосування інфузійних препаратів на основі сорбітолу та натрію лактату в комплексному лікуванні хворих із легеневою недостатністю та хронічним легеневим серцем
14.01.27 - пульмонологія
Автореферат
дисертац на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук
Київ – 2008
Дисертацією рукопис.
Робота виконана в Державній установі “Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України”.
Науковий консультант
доктор медичних наук, професор Гаврисюк Володимир Костянтинович, Державна установа “Інститут фтизіатр пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України”, завідувач клініко-функціонального відділення
Офіційн опоненти:
доктор медичних наук, старший науковий співробітник Сушко Віктор Олександрович, Інститут клінічної радіології НЦРМ АМН України, завідувач відділення пульмонолог відділу терапії радіаційних наслідків;
член-кор. АМН України, доктор медичних наук, професор Перцева Тетяна Олексіївна, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідувачка кафедри факультетської терапії та ендокринології;
доктор медичних наук, професор Дудка Петро Федорович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, професор кафедри терапії стоматологічного факультету.
Захист відбудеться “ 28 ” січня 2008 р. о 1100 годин на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.552.01 при Державній установ Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України” (03680, Київ, вул. М. Амосова, 10).
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Державної установи “Інститут фтизіатр пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України” за адресою: м. Київ, вул. М. Амосова, 10.
Автореферат розісланий “_25_”__грудня 2008 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вчено ради Бегоулева Ж.Б.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. У теперішній час спостерігається невпинне зростання захворюваності та поширеност хронічних захворювань органів дихання, насамперед — хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) (Фещенко Ю.I., 2006; Barnes P.J., 2000). Це пов’язано з тютюнопалінням, забрудненням атмосфери оточуючого середовища, недостатньою ефективністю лікування гострих форм захворювань органів дихання й рядом інших факторів (Петренко В.I., 2002; Дзюблик О.Я. та співавт., 2003; Шмелев Е.И., 2003; Мостовий Ю.М., 2006; Яшина Л.О. та співавт., 2006; Lee S.D. et al., 2001; Santos S. et al., 2002).
За прогнозами ВООЗ до 2020 року ХОЗЛ посяде п’яте місце серед причин смертності та нвалідності серед дорослого населення у розвинутих країнах (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, 2006).
В Україн рівень первинної інвалідизації дорослого й працездатного населення внаслідок захворювань органів дихання залишається високим — 1,8–2,0 на 10 тис. населення, що можна порівняти з аналогічними показниками при гіпертонічній хвороб (Маруніч В.В., Іпатов А.В., 2005). За останні 10 років спостерігається негативна тенденція: зросло абсолютне число інвалідів у віці до 39 років — з 12,4% до 34,4% (Перцева Т.О. та співавт., 2005).
Для України та інших держав регіону актуальною стала проблема зростання захворюваності на туберкульоз. У 1990 році стався переломний момент в епідемічній ситуації; замість щорічного зниження захворюваності розпочалося її зростання, причому з 1995 року ситуація набула епідемічного характеру (Фещенко Ю.І., Мельник В.М., 2005).
Основною причиною інвалідності й смертності хворих хронічними запальними захворюваннями легень є розвиток легеневої недостатності й хронічного легеневого серця (Oga T. et al., 2003; MacNee W., 2005; Гаврисюк В.К., 2006).
У патогенез легеневої недостатності й хронічного легеневого серця (ХЛС) поряд із порушеннями вентиляції легень важливе значення мають розлади легеневого кровотоку, що зумовлює необхідність застосування засобів інфузійної терапії.
Перспективним напрямком у сучасній інфузіології є застосування препаратів на основ шестиатомних спиртів (Шевченко Ю.Л. та співавт., 2003). Наприкінці 1990-х років в Інституті патології крові й трансфузійної медицини АМН України на основ шестиатомного спирту сорбітолу були створені принципово нові комплексн нфузійні препарати реосорбілакт і сорбилакт.
Реосорбілакт містить сорбітол, натрію лактат і комплекс електролітів. Сорбітол представлений в ізоосмотичній концентрації стосовно плазми крові в цілому. Загальна осмолярність розчину в 3 рази перевищує осмолярність плазми крові. Висока сумарна осмолярність забезпечує в перші хвилини введення препарату надходження рідини з міжклітинного простору в судинне русло, що зумовлює гемодилюційний ефект препарату й зниження гематокриту. Збалансований катіонний склад сприя відновленню електролітного складу крові. Натрію лактат сприяє підвищенню лужного резерву карбонатного буфера плазми крові, що важливо для усунення ацидозу. На відміну від введення розчину бікарбонату, корекція метаболічного ацидозу відбувається поступово, без різких коливань рН. Нарешті, ізотонічна концентрація сорбітолу зумовлює такі властивості реосорбілакту, як здатність відновлювати енергетичні запаси, поліпшувати мікроциркуляцію й перфузію тканин, знижувати гіперкоагуляцію крові (Миндюк М.В. та співавт., 1995).
Склад сорбілакту повністю повторює склад реосорбілакту, лише вміст сорбітолу в ньому збільшено з 60 до 200 г на 1 л розчину. Осмолярність сорбілакту в 5,5 разів вища за осмолярність плазми крові. Завдяки цьому сорбілакт не тільки зберіга властивості реосорбілакту, але й набуває нові. Висока загальна осмолярність розчину ще більше підвищує його здатність залучати позасудинну рідину в судинне русло. Гіпертонічна концентрація сорбітолу зумовила осмодіуретичний ефект (Чепкій Л.П. та співавт., 2003).
У механізмах патогенезу легеневої недостатності й хронічного легеневого серця важливе значення має компенсаторний еритроцитоз у відповідь на артеріальну гіпоксемію, що супроводжується збільшенням гематокриту й порушенням реологічних властивостей крові з утворенням агрегатів еритроцитів у вигляді “монетних стовпчиків”, розвитком капіляростазу, що сприяє порушенням легеневого кровотоку й газообміну, а також переміщенню рідкої фракції крові за межі судинного русла (Гаврисюк В.К., Ячник А.И., 2006; MacNee W., 2005).
З огляду на те, що стосовно плазми реосорбілакт і сорбілакт є гіпертонічними розчинами, можна чекати, що введення цих інфузійних препаратів буде сприяти підвищенню осмолярності крові й переміщенню рідини із тканин у судинне русло.
Центральне місце в лікуванні хворих з декомпенсованим ХЛС займають діуретики. У хворих із ХЛС за наявност поліцитемії, збільшення гематокриту, салуретики (фуросемид, етакринова кислота) можуть викликати погіршення реологічних властивостей крові й збільшення ризику мікротромбоутворення (Гаврисюк В.К., Ячник А.И., 2006).
Із цих позицій, з метою ліквідац явищ застою крові у великому колі у хворих із ХЛС більш обґрунтованим застосування осмотичних діуретиків. Ці препарати, на відміну від салуретиків, зумовлюють активну дегідратацію тканин за рахунок підвищення осмолярност крові. Усе це є підставою для вивчення осмодіуретичного ефекту сорбілакту у хворих із ХЛС.
Однією з ланок патогенезу ХЛС є мікротромбоутворення в судинах легень, що призводить до редукції судинного русла й збільшення легенево-артеріального опору (Александров О.В., 1998; Palevsky et al., 2000). У хворих із хронічними запальними захворюваннями легень у відповідь на артеріальну гіпоксію спостерігається компенсаторне збільшення еритропоезу, розвиток поліцитемії з підвищенням рівня гематокриту. Поряд із цим при захворюваннях легень часто відзначається гіперагрегація формених елементів крові, диспротеїнемія з підвищенням умісту фібриногену. Усе це є причиною розвитку порушень мікроциркуляції та газообміну, збільшення ризику мікротромбоутворення і зумовлює необхідність вивчення нових засобів корекції реологічних властивостей крові.
Застосування в клініці плазмозаміщуючих розчинів (розчини декстрану, похідні желатини, гідроксиетилкрохмалю, поліетиленгліколю) спричиняє виражені волемічні ефекти за рахунок припливу інтерстиціальної рідини в судинне русло, антитромботичну дію (Neu B. et al., 2001), але водночас внаслідок своєї високої в’язкості може викликати підвищення в’язкості крові у хворих (Ройтман Е.В., 2003).
Відомим препаратом для інфузійної терапії є досить ефективний плазмозамінник реополіглюкін, який, проте, характеризується досить серйозними побічними діями. Дослідження, проведені в Російському науковому центрі хірургії РАМН, показали, що реополіглюкін збільшує в’язкість крові і погіршує здатність еритроцитів до деформації.
Суперечливість відомостей літератури зумовлює необхідність проведення порівняльного вивчення реологічного ефекту реополіглюкіну й реосорбілакту, їхнього впливу на агрегаційну здатність тромбоцитів.
Поряд із реологічним ефектом реосорбілакт впливає на кислотно-основний стан крові, що пов'язане з метаболізмом лактату натрію. Дослідження впливу інфузій реосорбілакту на кислотно-основний стан крові у хворих із некомпенсованим метаболічним ацидозом показало високу ефективність препарату (Миндюк М.В. та співавт., 1995).
При тяжких формах хронічних захворювань легень може розвиватися респіраторний ацидоз. Незважаючи на те, що й при респіраторному ацидозі рекомендують застосування лактату натрію (Глезер Г.А., 1993), інфузії розчинів лактату натрію при цій формі ацидозу, очевидно, недостатньо обґрунтовані.
Респіраторний ацидоз розвивається у зв'язку з гіперкапнією — нагромадженням вуглекислоти в організмі. Можна припустити, що збільшення концентрації бікарбонату за рахунок окислювання лактату натрію буде сприяти наступному зсуву рівноваги вліво з збільшенням ступеня гіперкапнії. Усе це є основою для вивчення можливого негативного впливу реосорбілакту на газовий склад і кислотно-основний стан крові у хворих із ХЛС при гіперкапнії.
У значної частини хворих інтерстиціальними хворобами легень має місце гіпокапнія й дихальний алкалоз із дефіцитом буферних основ, насамперед — бікарбонатів. Представлен вище дані про метаболізм натрію лактату є передумовою для вивчення можливостей реосорбілакту в корекції газового складу й кислотно-основного стану крові у цієї категорії хворих.
Відомост літератури про механізми патогенезу легеневої недостатності й ХЛС, фармакологічні властивості сорбілакту й реосорбілакту стали основою для вивчення ефективності застосування інфузійних розчинів сорбітолу й натрію лактату в комплексному лікуванні хворих із легеневою недостатністю й хронічним легеневим серцем.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом планово науково-дослідної роботи “Вивчити можливості інфузійних препаратів на основ сорбітолу та натрію лактату в корекції агрегаційної здатності тромбоцитів, реологічних властивостей і кислотно-основного стану крові у хворих із некомпенсованим хронічним легеневим серцем” (2004−2006 р.), номер державної реєстрації 0104U000932, що виконувалася в Державній установ Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г.Яновського АМН України”.
Мета дослідження: обґрунтувати застосування інфузійних препаратів на основі сорбітолу й натрію лактату в комплексному лікуванні хворих із легеневою недостатністю й хронічним легеневим серцем.
Задачі дослідження
1. Вивчити гемодилюційний ефект сорбілакту й реосорбілакту у хворих із хронічним легеневим серцем.
2. Провести порівняльне вивчення діуретичного ефекту й впливу на гемоконцентрацію інфузійного препарату сорбілакту й салуретика фуросеміду.
3. Дослідити безпечність застосування сорбілакту у хворих із декомпенсованим хронічним легеневим серцем на основі оцінки клінічних даних і показників ехокардіографії.
4. Вивчити вплив сорбілакту й реосорбілакту на стан агрегаційної здатності тромбоцитів in vitro та в клінічних умовах.
5. Вивчити вплив одноразової інфузії реосорбілакту на показники в'язкості крові.
6. Провести порівняльне вивчення впливу реосорбілакту й реополіглюкіну на стан гемоконцентрації, в'язкості крові й агрегаційної здатності тромбоцитів.
7. Дослідити вплив реосорбілакту на газовий склад кислотно-основний стан крові у хворих із хронічним легеневим серцем та гіперкапнією.
8. Дослідити вплив реосорбілакту на газовий склад кислотно-основний стан крові у хворих із гіпокапнією та дихальним алкалозом.
9. Вивчити ефективність застосування сорбілакту в комплексному лікуванні хворих хронічним обструктивним захворюванням легень, ускладненим застійною недостатністю кровообігу.
10. Вивчити ефективність застосування реосорбілакту в комплексному лікуванні хворих із легеневою недостатністю й поліцитемією.
11. Розробити обґрунтування, показання й режими застосування інфузійних препаратів сорбілакту й реосорбілакту в комплексному лікуванні хворих із легеневою недостатністю й хронічним легеневим серцем.
Об’єкт дослідження: легенева недостатність, хронічне легеневе серце.
Предмет дослідження: діуретичний ефект сорбілакту, вплив інфузійних препаратів на основ сорбітолу й натрію лактату на стан гемоконцентрації, агрегаційну здатність тромбоцитів, показники в'язкості, газового складу й кислотно-основного стану крові, ефективність застосування сорбілакту й реосорбілакту в комплексному лікуванні хворих із легеневою недостатністю й хронічним легеневим серцем.
Методи дослідження: клінічні, оцінка задишки за шкалою MRC, спірографія, двовимірна ехокардіографія, дослідження газового складу й кислотно-основного стану крові, визначення гематокриту, лазерна агрегометрія, ротаційна віскозиметрія.
Наукова новизна одержаних результатів
У результаті проведених досліджень отримано нов дані про фармакодинаміку інфузійних препаратів на основі сорбітолу й натрію лактату — сорбілакту й реосорбілакту у хворих із легеневою недостатністю й хронічним легеневим серцем, зокрема:
сорбілакт викликає активну дегідратацію тканин у хворих із набряковим синдромом, поряд із діуретичною дією, зчиня гемодилюційний ефект (зменшення гематокриту), гіпоагрегаційну дію in vitro та в клінічних умовах;
реологічний ефект реосорбілакту включа гемодилюційну дію та зменшення в'язкості плазми в поєднанні зі зменшенням агрегаційної здатності тромбоцитів;
у хворих з інтерстиціальним запальним процесом у легенях із гіпокапнією та частково компенсованим алкалозом після введення реосорбілакту спостерігається достовірне зменшення ступеня гіпоксемії, нормалізація кислотно-основного стану крові, що з найбільшою ймовірністю пов'язане з реологічним ефектом препарату, поліпшенням мікроциркуляції в легенях та газообміну.
Уперше проведене вивчення безпеки застосування сорбілакту при застійній недостатності кровообігу в зв'язку з гемодилюційним ефектом препарату та можливим перевантаженням міокарда об’ємом, а також безпеки реосорбілакту у хворих із гіперкапнією й дихальним ацидозом з огляду на потенційну можливість збільшення ступеня гіперкапнії. Сорбілакт при внутрішньовенному введенні в дозі 400 мл у хворих із декомпенсованим ХЛС відрізняється хорошою переносимістю та не викликає клінічно небажаних явищ. Інфузія сорбілакту не викликає негативних змін функціонального стану правого й лівого шлуночків серця за даними ехокардіографії. Реосорбілакт у хворих із гіперкапнією не зчиняє істотної дії на показник напруги вуглекислого газу в крові. Разом із тим, реосорбілакт спричиняє підвищення оксигенації крові, що зумовлено реологічним ефектом препарату, поліпшенням мікроциркуляції в легенях газообміну.
Розроблено новий спосіб лікування хворих із декомпенсованим ХЛС із використанням гіперосмолярного інфузійного розчину сорбітолу, визначені об'єктивні показання для його застосування (Патент 11283, Україна; МПК–7 А61ДО 31/00, А 61Р 7/00, А 61Р 11/00).
Уперше досліджена ефективність застосування сорбілакту в комплексному лікуванні хворих хронічним обструктивним захворюванням легень, ускладненим декомпенсацією кровообігу, і реосорбілакту — у лікуванні хворих із легеневою недостатністю й поліцитемією.
