Реферат: Автономна нейропатія у хворих цукровим діабетом 1 типу: риски, течія, діагностика і лікування
Отже, розвитку остеоартропат Шарко сприяють поєднання різко вираженої ДХСМП з вираженою ДАН. Роль останньо в патогенезі остеоартропатії обумовлена не тільки порушенням впливу симпатичного відділу нервової системи, але, як показали результати дослідження, суттєвим зниженням парасимпатичної активності, що має істотне значення в механізм барорефлекторної регуляції.
Таким чином, для початку розвитку остеоартропатії Шарко є характерними наступні зміни стану автономного соматичного відділів нервової системи: 1) різке згасання загальної потужност спектра ВРС і потужності низькочастотного його компонента, зниження симпато-вагального ндексу з високим показником відносного вкладу парасимпатичного впливу на ритм серця (HFn); 2) вірогідно частішого порушення автономних рефлекторних тестів - коефіцієнта 30:15, ортостатичного та Вальсальви; 3) різкого падіння ШПІ або відсутності його проведення по моторних волокнах нервів нижніх кінцівок. Наявність у хворого цих неврологічних ознак може свідчити про початок гострої стадії остеоартропатії Шарко і сприяти її ранній діагностиці, а при її відсутності слугувати маркером підвищеного ризику розвитку.
Взаємозв'язок розвитку ДКАН і ДХСМП у хворих на ЦД 1 типу
Порівняльний аналіз розвитку ДКАН і ДХСМП у хворих на ЦД виявив прямий загальний зв’язок як між клінічними, так і їх доклінічними стадіями. Серед 101 (47,9 %) пацієнта з ДКАН з 211 обстежених хворих на ЦД вірогідно частіше виявлялася ДХСМП – у 99 пацієнтів, ніж серед 110 хворих без клінічних ознак ДКАН, де вона була у 70 з них (P < 0,01). У хворих з ДАН була стотно нижча ШПІ по великогомілковому і ліктьовому нервах, ніж у хворих без неї, відповідно 26,32±1,81 і 42,34±0,71 м/с проти 41,26±0,84 і 52,01±0,93 м/с (P < 0,001) і зменшувалася з її прогресуванням на нижніх кінцівках з 33,44±1,08 м/с при початковій стадії до 20,29± 2,82 м/с при тяжкій (P < 0,001).
В свою чергу, у хворих з ДХСМП, на відміну від пацієнтів без її клінічних ознак, відмічалися значніші зміни функціонального стану АНС. Так, нижчими були показники спектрального аналізу ВРС – VLF, LF і HF (відповідно 153,9±18,7, 139,2±24,2 і 121,6±21,5 мс2 проти 351,3±45,3, 375,7±52,2 і 460,5±72,4 мс2; P < 0,001). Як і були нижчими чинники його статистичного аналізу: SDNN, CV, RMSSD, pNN50 та вищою AMo (P < 0,001). Всі ці показники вірогідно погіршувалися разом з прогресуванням ДХСМП від часу її виникнення паралельно порушенню проведення імпульсу по нервах до різко вираженої її стадії з появою при цьому симпато-вагального дисбалансу – зниження індексу LF/HF з 1,144±0,158 до 0,505±0,105 (P < 0,01). Кореляційний аналіз показав, що існує позитивний зв’язок між показниками ВРС стану АНС – SDNN, RMSSD, pNN50, TP, VLF, LF, HF і даними соматичного відділу нервової системи – ШПІ по великогомілковому і ліктьовому нервах (r = +0,47-0,64; P < 0,01).
Таким чином, результати обстеження вказують на існування тісного прямого зв’язку між різними стадіями доклінічного і клінічного розвитку ДКАН і ДХСМП, між темпами прогресування паралельно існуючих уражень автономного і соматичного відділів нервової системи у хворих на ЦД 1 типу, що може використовуватися для ранньої діагностики клінічно латентних автономних порушень на підставі існуючих маніфестних проявів ДХСМП. Виявлений зв’язок був нещодавно підтверджений іншим дослідженням [Marques J.I. et al., 2007].
Стан поліолового шляху обміну глюкози при діабеті і вплив на нього препарату унітіолу
Відомі дані, що накопичення у нервах і стінках судин сорбітолу, яке викликає морфологічн функціональні порушення у нервових волокнах, відбувається на тлі не тільки підвищеної активності альдозоредуктази, але і пригнічення активност сорбітолдегідрогенази [Yagihashi S. et al., 1990; Love A., Cotter M.A., Cameron N.E., 1995], стали приводом вивчення впливу сірковмісного препарату унітіолу на активність останньої. Вибір препарату був обумовлений тим, що він є донатором сульфгідрильних груп [Гончаров Л.И., 1990], а сорбітолдегідрогеназа, як відомо, належить до ферментів, що містять сульфгідрильну групу в активному центрі.
Вивчення активност сорбітолдегідрогенази у 36 хворих на ЦД і вплив на неї препарату унітіолу показало, що на початку спостереження в групі пацієнтів, які надалі приймали унітіол і в групі, що не отримували лікування препаратом, активність її була знижена – відповідно, 28,0±1,9 та 30,5±1,9 нмоль субстрату/мг білка . хв, порівняно з даними здорових осіб – 41,2±1,6 нмоль субстрату/мг білка . хв (P < 0,001).
Після курсу лікування унітіолом активність сорбітолдегідрогенази у хворих підвищилася досягла нормального рівня - 37,3±3,5 нмоль субстрату/мг білка . хв (P < 0,05); на відміну від них, у хворих, що не приймали унітіолу, активність сорбітолдегідрогенази не змінилася, залишившись зниженою – 30,9±2,9 нмоль субстрату/мг білка . хв (P > 0,1).
Подальше експериментальне вивчення впливу унітіолу на стан поліолового шляху, а саме, на вміст сорбітолу активність альдозоредуктази показало, що у щурів з стрептозотоциновим діабетом відбувалося суттєве зростання активності альдозоредуктази до 75,3±6,7 нмоль субстрату/мг білка . хв проти 42,4±3,5 нмоль субстрату/мг білка . хв у контрольних тварин (Р < 0,01). При цьому спостерігалося значне, більш ніж у 10 разів, збільшення вмісту сорбітолу у сідничному нерві до 1,39±0,12 мкмоль/г тканини при 0,13±0,09 мкмоль/г тканини у контрольних тварин (Р < 0,001).
Застосування протягом 14 діб унітіолу в дозі 9 мг/кг маси тіла перешкоджало надмірному накопиченню сорбітолу у сідничному нерві діабетичних щурів: 1,01±0,07 мкмоль/г тканини проти 1,39±0,12 мкмоль/г тканини у тварин без унітіолу (Р < 0,05). При цьому суттєвої зміни активності альдозоредуктази не спостерігалося.
Таким чином, при діабеті спостерігається активація поліолового шляху обміну глюкози – суттєве накопичення сорбітолу у сідничному нерві на тлі підвищення активності альдозоредуктази та зниження активності сорбітолдегідрогенази. Унітіол, як показали результати роботи, позитивно діє на змінений при діабеті поліоловий шлях обміну глюкози, запобігаючи надмірному накопиченню сорбітолу у периферичних нервах. Це не було наслідком зміни активності ферменту першої ланки поліолового шляху – альдозоредуктази, тому що унітіол не мав на неї інгібуючого впливу, а пов’язане зі збільшенням катаболізму сорбітолу на тлі підвищення активності ферменту другої ланки сорбітолдегідрогенази.
Вплив унітіолу, тіосульфату натрію і α-ліпоєвої кислоти на перебіг ДКАН у хворих на ЦД 1 типу
Вивчення впливу сірковмісних препаратів унітіолу і подібного за властивостями препарату тіосульфату натрію на перебіг ДКАН у 91 хворого на ЦД 1 типу показало, що курси лікування вищезгаданими препаратами позитивно впливають на клінічну симптоматику автономної нейропатії, приводячи до зникнення майже у половини і зменшення у другої половини пацієнтів її клінічних ознак.
За результатами аналізу ВРС у хворих після курсу лікування унітіолом, на відміну від пацієнтів контрольно групи, відмічалося підвищення суттєво знижених до терапії загальної потужност спектра і всіх її складових компонентів – VLF, LF, HF та симпато-вагального індексу LF/HF (табл. 6).
Після лікування хворих тіосульфатом натрію також відбулося зростання знижених до цього TP, VLF, LF, HF (див. табл. 6).
Таблиця 6
Результати спектрального аналізу варіабельності серцевого ритму у хворих з діабетичною кардіоваскулярною автономною нейропатією на тлі терапії з унітіолом, тіосульфатом натрію або α-ліпоєвою кислотою і без них (M±m)
Групи обстежених |
TP, мс2 |
VLF, мс2 |
LF, мс2 |
HF, мс2 |
LF/HF |
Здорові особи (n=40) | 1815,1±180,4 | 637,0±76,8 | 549,7±60,9 | 628,4±101,9 | 1,203±0,133 |
Контрольна група (n=16): на початку спостереження в кінці спостереження |
52,1±8,2*
49,3±9,8 |
33,7±6,4*
28,5±6,3 |
3,9±0,8*
3,3±0,9 |
12,9±2,4*
14,2±2,2 |
0,535±0,053* 0,464±0,049 |
Основні групи: 1-а підгрупа (n=31): до унітіолу
після лікування унітіолом |
43,8±5,4*
130,8±25,0 aa |
21,6±3,1*
72,0±11,4 aaa |
3,3±0,6*
11,1±2,3 aa |
17,8±2,5*
45,5±13,0 a |
0,421±0,035* 0,546±0,036 a |
2-а підгрупа (n=20): до тіосульфату натрію після терапії тіосульфатом натрію |
59,9±10,1* 122,9±24,8 a |
36,6±7,9* 72,3±14,3 a |
4,6±0,9*
11,2±3,0 a |
15,4±2,3*
25,7±4,3 a |
0,538±0,049* 0,612±0,074 |
3-а підгрупа (n=24): до α-ліпоєвої кислоти після лікування α-ліпоєвою кислотою |
35,6±6,5* 105,7±19,6 aa |
21,3±4,5* 68,9±14,3 aa |
2,3±0,5* 8,1±1,8 aa |
11,1±2,0* 22,1±3,7 a |
0,459±0,035* 0,573±0,064 |
Примітки: 1. * - Р < 0,001 - у порівнянні з показниками здорових осіб;
2. a - Р < 0,05, aa - Р < 0,01, aaа - Р < 0,001 - у порівнянні з показниками хворих до лікування.
Проведений для порівняння курс терапії відомим у лікуванні ДКАН препаратом – α-ліпоєвою кислотою – привів до поліпшення клінічної симптоматики ДКАН: зникнення у половини хворих і зменшення у решти пацієнтів її клінічних проявів.
За даними аналізу ВРС, після лікування хворих α-ліпоєвою кислотою відбулося підвищення TP, VLF, LF, HF (див. табл. 6).
У контрольній групі хворих, що отримували лише інсулінотерапію, тільки у 5 пацієнтів зменшилася загальна слабкість. Змін у них об'єктивних даних вегетативного статусу не відмічено (див. табл. 6).
Враховуючи сучасну точку зору на природу формування спектральних компонентів ВРС, отриман результати свідчать, що у хворих з ДКАН під впливом унітіолу і тіосульфату натрію, як і після α-ліпоєвої кислоти, відбувається підвищення функціональної активності симпатичного і парасимпатичного відділів АНС та церебральних систем надсегментарного рівня вегетативної регуляції.
Таким чином, вивчення впливу унітіолу і тіосульфату натрію на перебіг ДКАН показало, що курс лікування кожним з них позитивно впливає на її клінічну симптоматику функціональний стан АНС. Порівняльний аналіз ефективності впливу на перебіг ДКАН унітіолу, тіосульфату натрію, α-ліпоєвої кислоти свідчить, що лікування кожним з них супроводжується практично однаковим клінічним ефектом та динамікою об’єктивних показників стану АНС і, що за терапевтичною ефективністю унітіол тіосульфат натрію не поступаються відомому в її лікуванні препарату α-ліпоєвій кислоті.
Вплив унітіолу, тіосульфату натрію і α-ліпоєвої кислоти на перебіг ДШКАН з холецистопарезом у хворих на ЦД 1 типу
Дослідження впливу препаратів унітіолу, тіосульфату натрію і α-ліпоєвої кислоти на перебіг ДШКАН, проведене у 63 хворих на ЦД 1 типу з холецистопарезом показало, що курси лікування згаданими препаратами позитивно впливають на її перебіг. Так, після курсу терапії унітіолом спостерігалася позитивна динаміка клінічно симптоматики ДШКАН – у всіх хворих зникли біль та відчуття важкості у правій підреберній ділянці, нудота, блювання. У 12 з 15 хворих, які приймали унітіол, спостерігалася нормалізація випорожнення. У решти пацієнтів значно зменшилися диспептичн явища.
За даними ультразвукової холецистографії, після лікування з унітіолом зареєстроване підвищення, зниженої до лікування, скоротливої активності жовчного міхура. Відсоток його скорочення суттєво виріс на 15-, 30-, 40- та 60-й хв після жовчогінного сніданку (табл. 7). При цьому спостерігалося зменшення залишкового об’єму жовчного міхура з 14,3±2,1 см3 до 8,0±1,4 см3 (Р < 0,05).
Після курсу лікування тіосульфатом натрію також спостерігалася позитивна динаміка клінічно симптоматики ДШКАН. Так, у всіх хворих зникли біль та відчуття важкості у правій підреберній ділянці, нудота, блювання. У 11 з 15 хворих лікування привело до нормалізації випорожнення. У решти 4 хворих значно зменшилися диспептичн явища.
Таблиця 7
Стан моторики жовчного міхура у хворих з шлунково-кишковою автономною нейропатією на тлі інсулінотерапії з унітіолом, тіосульфатом натрію або α-ліпоєвою кислотою та без них (M±m)
Група обстежених
|
Ступінь скорочення об’єму жовчного міхура після жовчогінного сніданку (в % до його об’єму натще) через |
|||
15 хв | 30 хв | 40 хв | 60 хв | |
Здорові особи (n=20) | 15,6±5,1 | 47,4±5,0 | 59,3±3,6 | 70,2±2,3 |
Контрольна група (n=13): на початку спостереження в кінці спостереження |
-2,1±10,6 8,5±10,2 |
17,6±10,3* 19,7±10,3 |
29,2±9,6** 35,2±9,2 |
32,2±12,6** 44,0±9,5 |
Основні групи: 1-а підгрупа (n=15): до унітіолу після курсу унітіолу |
-12,6±9,5* 19,6±7,6 а |
-11,0±8,4*** 39,7±7,8 ааа |
8,2±8,4*** 44,4±9,0 а |
24,8±8,1*** 65,4±5,0 ааа |
2-а підгрупа (n=15): до тіосульфату натрію після тіосульфату натрію |
-7,3±12,1 17,5±6,1 |
9,1±11,5** 47,0±7,6 а |
10,4±12,5** 60,3±5,1 аа |
33,2±7,6*** 66,4±5,6 аа |
3-я підгрупа (n=20): до α-ліпоєвої кислоти після α-ліпоєвої кислоти |
12,2±10,2 20,6±7,4 |
14,2±9,7** 43,3±7,6 а |
32,9±7,3** 54,1±7,0 а |
27,6±12,6** 64,8±6,6 а |
Примітки: 1. * - Р < 0,05, ** - Р < 0,01, *** - Р < 0,001 - у порівнянні з показниками здорових осіб; 2. a - Р < 0,05, aa - Р < 0,01, aaа - Р < 0,001 - у порівнянні з показниками хворих до лікування.